In-vitro-Diagnostika beeinflussen einige der wichtigsten Gesundheitsentscheidungen für Patienten. Ein Testergebnis kann zu Diagnose, Screening, Therapieauswahl, Krankheitsüberwachung, Prognose oder Beurteilung physiologischer und pathologischer Zustände beitragen.
Die Verordnung (EU) 2017/746, allgemein als Verordnung über In-vitro-Diagnostika oder IVDR bezeichnet, schafft den europäischen Rechtsrahmen für In-vitro-Diagnostika und hat die Richtlinie 98/79/EG ersetzt.
Die IVDR führte ein grundlegend anderes Risikoklassifizierungssystem mit den Klassen A, B, C und D ein. Zudem verschärfte sie die Anforderungen an Leistungsbewertung, klinische Evidenz, wissenschaftliche Validität, Analyseleistung, klinische Leistung, Qualitätsmanagement, Überwachung nach dem Inverkehrbringen und Rückverfolgbarkeit.
Für viele IVD-Hersteller ist eine der bedeutendsten Änderungen gegenüber der früheren Richtlinie die deutlich erweiterte Beteiligung benannter Stellen. Nach der IVDR erfordern die meisten Produkte der Klassen B, C und D eine unabhängige Konformitätsbewertung.
Dieser GAR Insight erläutert Qualifizierung, Klassifizierung, allgemeine Sicherheits- und Leistungsanforderungen, Leistungsbewertung, Konformitätsbewertung, Beteiligung benannter Stellen, technische Dokumentation, UDI, EUDAMED, Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen und CE-Kennzeichnung.
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Erfahren Sie mehr über den Anwendungsbereich der IVDR, die Klassen A–D, GSPR, Leistungsbewertung, Analyse- und klinische Leistung, Konformitätsbewertung, technische Dokumentation, UDI, EUDAMED und CE-Kennzeichnung.
Die Verordnung (EU) 2017/746 verstehen
Die Verordnung (EU) 2017/746 legt Anforderungen an In-vitro-Diagnostika fest, die auf dem Markt der Europäischen Union in Verkehr gebracht oder in Betrieb genommen werden.
Die Verordnung hob die Richtlinie 98/79/EG auf und führte ein erheblich gestärktes Regulierungssystem ein, das auf Risikoklassifizierung, Leistungsnachweisen und Lebenszyklusüberwachung beruht.
Was ist ein In-vitro-Diagnostikum?
Ein IVD ist in der Regel ein Medizinprodukt, das vom Hersteller zur In-vitro-Untersuchung von aus dem menschlichen Körper stammenden Proben, einschließlich Blut- und Gewebespenden, bestimmt ist, um medizinisch relevante Informationen zu liefern.
Reagenzien
Chemische oder biologische Reagenzien zum Nachweis, zur Identifizierung oder Messung eines Analyten oder Merkmals.
Kalibratoren & Kontrollmaterialien
Produkte zur Festlegung von Messbeziehungen oder zur Verifizierung der Assay-Leistung.
Testkits
Zusammenstellungen von Komponenten zur Durchführung einer festgelegten diagnostischen Untersuchung.
Instrumente
Analysegeräte, Lesegeräte und zugehörige Ausrüstung für die IVD-Anwendung.
Probenbehältnisse
Produkte, die speziell zur Primäraufnahme und Aufbewahrung von aus dem menschlichen Körper stammenden Proben bestimmt sind.
IVD-Software
Software kann selbst als IVD gelten, wenn ihre Zweckbestimmung die anwendbare IVDR-Begriffsbestimmung erfüllt.
Die Zweckbestimmung festlegen
Die Zweckbestimmung ist zentral für Qualifizierung, Klassifizierung und Leistungsbewertung nach IVDR. Sie sollte erläutern, was das IVD misst oder nachweist, welche Probe verwendet wird, welche Zielpopulation erfasst ist und welche medizinische Information das Ergebnis liefern soll.
Analyt oder Marker
Den Stoff, Organismus, genetischen Marker oder das sonstige Merkmal angeben, das nachgewiesen oder gemessen wird.
Probe
Die vorgesehene Probenart festlegen, etwa Blut, Serum, Plasma, Urin, Gewebe oder eine andere aus dem menschlichen Körper stammende Probe.
Klinischer Zweck
Erläutern, ob das Ergebnis zu Diagnose, Screening, Überwachung, Prognose, Therapieauswahl oder einem anderen Zweck beiträgt.
Vorgesehener Anwender
Angeben, ob das Produkt für den professionellen Gebrauch, das Labor, patientennahe Tests oder die Eigenanwendung bestimmt ist.
IVDR-Klassen A, B, C & D
Anhang VIII der IVDR enthält sieben Klassifizierungsregeln, mit denen bestimmt wird, ob ein IVD in die Klasse A, B, C oder D fällt.
Die Klassifizierung spiegelt die möglichen Folgen eines falschen Testergebnisses sowohl für den einzelnen Patienten als auch für die öffentliche Gesundheit wider.
Klasse A
In der Regel Produkte mit geringerem Risiko wie bestimmte Instrumente, Probenbehältnisse und allgemeine laborbezogene IVD-Produkte.
Klasse B
Produkte, die nicht unter die Regeln für höhere Risiken fallen und nicht als Klasse A gelten, werden in der Regel der Klasse B zugeordnet.
Klasse C
Umfasst viele Produkte, bei denen falsche Ergebnisse schwerwiegende Folgen für Patienten oder das klinische Management haben können.
Klasse D
Umfasst IVD mit besonders hohen Risiken für die öffentliche Gesundheit und den Einzelnen, etwa festgelegte Tests auf übertragbare Erreger.
Allgemeine Sicherheits- & Leistungsanforderungen
IVD müssen die allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen nach Anhang I der IVDR erfüllen.
Risikominderung
Risiken sollten so weit wie möglich verringert werden, ohne das Nutzen-Risiko-Verhältnis nachteilig zu beeinflussen.
Leistung
Produkte sollten die vom Hersteller angegebene Analyse- und klinische Leistung erreichen.
Chemisch & biologisch
Materialien, Stoffe und biologische Eigenschaften sollten angemessen bewertet werden.
Infektion & Kontamination
Risiken im Zusammenhang mit Kontamination, Proben und biologischen Materialien sollten beherrscht werden.
Elektrisch & mechanisch
Instrumente und Systeme sollten relevante elektrische, mechanische, thermische und sonstige physikalische Gefahren berücksichtigen.
Bereitgestellte Informationen
Kennzeichnung und Gebrauchsanweisung sollten Zweckbestimmung, Leistungsmerkmale, Einschränkungen und Sicherheitsinformationen vermitteln.
Leistungsbewertung nach der IVDR
Die Leistungsbewertung ist einer der prägenden Bestandteile der IVDR-Konformität. Sie ist ein fortlaufender Prozess, in dem Daten bewertet und analysiert werden, um die wissenschaftliche Validität, die Analyseleistung und die klinische Leistung eines IVD nachzuweisen.
Wissenschaftliche Validität
Den Zusammenhang zwischen dem Analyten oder Marker und dem relevanten klinischen oder physiologischen Zustand belegen.
Analyseleistung
Die Fähigkeit des Produkts nachweisen, den vorgesehenen Analyten korrekt nachzuweisen oder zu messen.
Klinische Leistung
Die Fähigkeit des Produkts nachweisen, Ergebnisse zu liefern, die mit dem relevanten klinischen Zustand oder Prozess korrelieren.
Analyseleistung
Die Analyseleistung zeigt, ob das IVD den Analyten unter den vom Hersteller beschriebenen Bedingungen zuverlässig nachweisen oder messen kann.
Analytische Sensitivität
Die Fähigkeit des Produkts bewerten, niedrige Konzentrationen oder relevante Mengen der Zielgröße nachzuweisen.
Analytische Spezifität
Interferenzen und Kreuzreaktivitäten bewerten, die Ergebnisse beeinflussen können.
Genauigkeit
Geeignete Maße für Richtigkeit und Präzision festlegen, soweit zutreffend.
Wiederholbarkeit
Die Streuung bei wiederholten Messungen unter gleichen Bedingungen bestimmen.
Reproduzierbarkeit
Die Streuung über relevante Anwender, Instrumente, Standorte, Chargen oder Betriebsbedingungen hinweg bewerten.
Messbereich
Anwendbaren Bereich, Nachweisgrenzen und Quantifizierungsmerkmale festlegen, soweit relevant.
Stabilität
Haltbarkeit, Stabilität während des Gebrauchs, Transportstabilität und andere relevante Bedingungen festlegen.
Probenhandhabung
Relevante Merkmale von Probenentnahme, -lagerung, -vorbereitung und -transport bewerten.
Cut-off-Werte
Geeignete Cut-off- oder Entscheidungsgrenzen festlegen, wenn diese die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen.
Klinische Leistung
Die klinische Leistung betrifft die Fähigkeit des IVD, Ergebnisse zu liefern, die gemäß seiner Zweckbestimmung mit einem bestimmten klinischen Zustand oder einem physiologischen oder pathologischen Prozess oder Zustand korrelieren.
Diagnostische Sensitivität
Die Fähigkeit des Produkts bewerten, Personen mit dem relevanten Zustand korrekt zu identifizieren, soweit zutreffend.
Diagnostische Spezifität
Die Fähigkeit bewerten, Personen ohne den relevanten Zustand korrekt zu identifizieren, soweit zutreffend.
Prädiktive Werte
Positive und negative prädiktive Werte können je nach Test und vorgesehenem klinischem Kontext relevant sein.
Klinische Studien
Leistungsstudien können erforderlich sein, wenn ausreichende Nachweise der klinischen Leistung nicht anderweitig erbracht werden können.
Technische Dokumentation nach IVDR
Die technische Dokumentation nach IVDR sollte nachweisen, dass das Produkt gemäß den anwendbaren Anforderungen ausgelegt, hergestellt und bewertet wurde.
Qualitätsmanagement nach der IVDR
Hersteller müssen ein Qualitätsmanagementsystem einrichten und aufrechterhalten, das dem Produkt, der Risikoklasse und den regulatorischen Pflichten angemessen ist.
Designlenkung
Die Entwicklung von Assays, Instrumenten und Software sollte geplant, überprüft, verifiziert und validiert werden.
Lieferantenlenkung
Kritische Rohstoffe, Reagenzien, Komponenten und ausgelagerte Prozesse sollten angemessen gelenkt werden.
Produktionslenkung
Herstellungsprozesse sollten beständig Produkte hervorbringen, die die genehmigten Spezifikationen erfüllen.
Chargenlenkung
Die Herstellung von Reagenzien und Testkits kann eine geeignete Chargenqualifizierung und Freigabekontrolle erfordern.
CAPA
Qualitätsprobleme und Nichtkonformitäten sollten in Prozesse für Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen einfließen.
Rückmeldungen nach dem Inverkehrbringen
Reklamationen, Vigilanz- und Leistungsdaten sollten in die Prozesse des Qualitäts- und Risikomanagements zurückfließen.
IVDR-Konformitätsbewertung nach Produktklasse
Die Produktklassifizierung bestimmt den Umfang der Konformitätsbewertung und das erforderliche Maß der Beteiligung Dritter.
| IVD-Klasse | Allgemeine Konformitätssituation | Benannte Stelle |
|---|---|---|
| Klasse A — nicht steril | Der Hersteller kann die Konformitätsbewertung in der Regel ohne Beteiligung einer benannten Stelle abschließen. | In der Regel nein |
| Klasse A — steril | Die Beteiligung einer benannten Stelle betrifft die Aspekte, die mit der Herstellung, Sicherung und Aufrechterhaltung steriler Bedingungen zusammenhängen. | Ja — begrenzter Umfang |
| Klasse B | Erfordert eine Konformitätsbewertung unter Beteiligung einer entsprechend benannten Stelle. | Ja |
| Klasse C | Erfordert eine Konformitätsbewertung durch eine benannte Stelle und umfangreichere technische und Leistungsnachweise entsprechend dem Risiko. | Ja |
| Klasse D | Unterliegt der höchsten Stufe der IVDR-Konformitätsbewertung, einschließlich zusätzlicher Anforderungen für Produkte mit dem höchsten Risiko. | Ja |
Die Rolle der benannten Stelle
Nach der IVDR benannte Stellen bewerten die Konformität von Produkten, die eine unabhängige Beteiligung Dritter erfordern.
QMS-Bewertung
Das Qualitätsmanagementsystem des Herstellers kann anhand der anwendbaren IVDR-Konformitätsanforderungen auditiert werden.
Technische Dokumentation
Produktdokumentation und Leistungsnachweise werden gemäß dem anwendbaren Konformitätsbewertungsweg geprüft.
Leistungsnachweise
Nachweise zu wissenschaftlicher Validität, Analyseleistung und klinischer Leistung können Teil der Bewertung sein.
Überwachung
Soweit zur Aufrechterhaltung der Zertifizierung erforderlich, erfolgt eine fortlaufende Überwachung.
UDI, EUDAMED, Erklärung & CE-Kennzeichnung
Der Marktzugang nach IVDR umfasst Produktidentifikation, Registrierung, Anforderungen an Wirtschaftsakteure, die EU-Konformitätserklärung und die CE-Kennzeichnung.
UDI
Die eindeutige Produktidentifikation (UDI) unterstützt die Rückverfolgbarkeit von IVD entlang der Lieferkette und über den Produktlebenszyklus.
Basis-UDI-DI
Die Basis-UDI-DI ist eine regulatorische Kennung für eine Produktfamilie und wird in zentralen regulatorischen Dokumenten verwendet.
EUDAMED
Anwendbare Informationen zu Akteuren, Produkten und Bescheinigungen werden über die Europäische Datenbank für Medizinprodukte verwaltet.
EU-Erklärung
Der Hersteller stellt die EU-Konformitätserklärung aus, nachdem die anwendbaren Konformitätsanforderungen erfüllt sind.
CE-Kennzeichnung
Die CE-Kennzeichnung wird angebracht, nachdem das anwendbare Konformitätsbewertungsverfahren erfolgreich abgeschlossen wurde.
Bevollmächtigter
Hersteller mit Sitz außerhalb der Union benötigen gemäß der IVDR einen EU-Bevollmächtigten.
Überwachung nach dem Inverkehrbringen & Leistungsnachbeobachtung
Die IVDR-Konformität setzt sich fort, nachdem das Produkt in Verkehr gebracht wurde. Hersteller müssen aktiv Informationen über Qualität, Sicherheit und Leistung des Produkts sammeln und bewerten.
Überwachung nach dem Inverkehrbringen
Die PMS sollte systematisch Informationen über in Verkehr gebrachte Produkte sammeln und analysieren.
PMPF
Die Nachbeobachtung der Leistung nach dem Inverkehrbringen unterstützt die fortlaufende Bewertung von wissenschaftlicher Validität, Analyseleistung und klinischer Leistung.
Vigilanz
Schwerwiegende Vorkommnisse und Sicherheitskorrekturmaßnahmen im Feld müssen gemäß den anwendbaren IVDR-Anforderungen behandelt werden.
Leistungsaktualisierungen
Neue Leistungsdaten können Aktualisierungen der Leistungsbewertung und der technischen Dokumentation erfordern.
Risikoaktualisierungen
Informationen nach dem Inverkehrbringen sollten in den Risikomanagementprozess zurückfließen.
CAPA
Qualitäts- und Leistungsprobleme sollten eine angemessene Untersuchung und Korrekturmaßnahmen auslösen.
Von der IVD-Entwicklung zur nachweisbaren europäischen Konformität
Eine erfolgreiche IVDR-Konformität beginnt mit einer klar festgelegten Zweckbestimmung und einer belastbaren Klassifizierung. Diese Entscheidungen bestimmen die Leistungsnachweise, den Konformitätsbewertungsweg und das Maß der nachfolgenden unabhängigen regulatorischen Prüfung.
Hersteller sollten dann ein zusammenhängendes Nachweissystem aufbauen, das Risikomanagement, allgemeine Sicherheits- und Leistungsanforderungen, wissenschaftliche Validität, Analyseleistung, klinische Leistung, Verifizierung, Qualitätsmanagement und technische Dokumentation verknüpft.
Für die meisten Produkte der Klassen B, C und D müssen diese Nachweise vor der CE-Kennzeichnung eine Konformitätsbewertung durch eine entsprechend benannte Stelle stützen.
Die Verantwortung setzt sich nach dem Markteintritt über Überwachung nach dem Inverkehrbringen, Vigilanz und Nachbeobachtung der Leistung fort.
Die Leistungsfrage
Belegen die verfügbaren wissenschaftlichen, analytischen und klinischen Nachweise, dass das IVD für seine angegebene Zweckbestimmung und den Patienten- oder Bevölkerungskontext zuverlässig funktioniert?
Die Konformitätsfrage
Kann der Hersteller durch Klassifizierung, Leistungsbewertung, Risikomanagement, technische Dokumentation, Qualitätskontrollen und Prozesse nach dem Inverkehrbringen nachweisen, dass das IVD die Verordnung (EU) 2017/746 weiterhin erfüllt?